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                至本發表 | Publications

                學術成果

                2017年至今,與國內外專家合作發表 SCI 論文 / 國際會議報道80+篇,以下僅為部分節選

                • 2018/10 Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2018

                  Trastuzumab, not lapatinib, has therapeutic effects on Chinese patients with HER2-positive cholangiocarcinoma
                  曲妥珠單抗而非拉帕替尼對中國HER2陽性膽管癌患者有治療作用
                  膽管癌(BTC)是一種相對少見且死亡率高的腫瘤,表現為高度侵襲性和異質性。大多數患者無法手術切除病變,必須接受姑息治療。以吉西他濱為基礎的化療一直是唯一被廣泛接受的晚期BTC的一線治療方法。然而,大多數BTC患者對化療耐受,預后較差。本研究報道了2例轉移性膽管癌的獨特病例,不同HER2基因變異的患者接受抗HER2靶向治療呈現出明顯不同的反應,提出對BTC患者進行個體化醫療管理的重要性,即使是那些具有相似突變的患者。
                • 2018/10 ESMO 2018

                  Assocation of MMR protein expression and MMR gene mutations in China colorectal cancer patients
                  中國結直腸癌患者中MMR蛋白表達與MMR基因突變之間的關系
                  DNA錯配修復(MMR)缺乏是一種遺傳異常,具有重要的臨床意義,與治療選擇、家族性癌癥風險評估和檢查點抑制劑反應相關。它發生在大約15%的結腸直腸癌(CRC)中。MMR蛋白表達、微衛星不穩定性(MSI)和基因突變的關系尚不清楚。本研究共收集了26例原發結直腸癌(CRC)患者的FFPE樣本,通過免疫組化、PCR-MSI和NGS 3種方式對MMR蛋白表達、基因變異情況和MSI狀態進行評估;此外,還利用NGS檢測評估406名先前收集的CRC樣本的MSI狀態。研究發現,MMR缺陷與MMR基因突變之間存在顯著相關性,MMR基因突變的結直腸癌患者有錯配修復缺陷的可能性更高。
                  Somatic and germline mutaions of Chinese gastic cancer patients
                  中國胃癌患者的基因變異情況
                  胃癌是中國高發惡性腫瘤之一,患者確診時常為晚期,治療方案有限且預后不良。由于腫瘤異質性和臨床上缺乏有效的生物標志,靶向和免疫治療在胃癌中進展有限。因此,對胃癌基因組譜的準確理解對于探索這種惡性腫瘤的臨床策略是迫切需要的。本研究通過元溯450靶向測序110例中國胃癌患者的FFPE樣本FFPE標本和配對血樣,發現39.1%的中國胃癌患者攜帶可治療的基因變異,可以指導和影響個性化治療;大約9.1%的患者攜帶胚系突變主要在HR通路。這些基因鑒定可以為藥物研發和生物標志探索提供有價值的信息。
                  The landscape of NTRK fusions in Chinese solid tumor patients
                  中國實體瘤中NTRK融合分布
                  NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3。NTRK融合是由染色體間或染色體內重排引起的功能性基因組變異,在各瘤種中廣泛分布,但整體頻率很低。TRK抑制劑(例如larotrectinib和entrectinib)在NTRK融合陽性的實體瘤患者中有顯著和持久的抗腫瘤活性,且不受年齡和瘤種等限制。目前NTRK融合在實體瘤中的比例尚不清楚。本研究通過元溯450靶向測序發現中國人群中NTRK融合比例為0.4%,在纖維肉瘤(11%)和結直腸癌(1.1%)中較高;TP53是最常見的NTRK共突變基因,還發現3例患者中同時出現了EGFR突變;NGS靶向測序顯示NTRK融合檢測的優勢,并提供可能指導更精確的治療選擇的靶點的結構信息。
                  Effects of concomitant genetic alterations on cancer patient overall survival
                  基因共突變對肺癌患者生存的影響
                  基因變異對腫瘤形成、進展和治療都有巨大影響,基因共突變及相關TMB等指標對于患者生存和治療的影響十分復雜,本研究的目的是分析成對出現的常見共突變對患者生存的影響。通過分析TCGA數據庫中肺腺癌數據,發現有一部分基因容易出現共突變(~20%);共突變會對總生存期產生“共同挽救”、“共同致死”或“中性”三種影響,可以發現很多“共同挽救”基因對。
                  EML4-ALK fusion variants associate with gender and age in Chinese NSCLC patients
                  EML4-ALK融合變異與中國NSCLC患者的性別和年齡相關
                  EML4-ALK融合是NSCLC中主要的激酶激活突變之一,并且為靶向激酶抑制劑(TKI)的療效提供了令人信服的實例。它在不同人群中的發生頻率不同,與患者吸煙史和年齡等臨床特征相關。根據EML4和ALK基因斷點的不同,EML4-ALK融合可分為不同亞型(變體),有研究報道幾種主要亞型對ALK抑制劑的反應不同。本研究通過元溯450靶向測序1200例中國NSCLC患者的FFPE標本和配對血樣,探索EML4-ALK融合變異與臨床因素的相關性。發現EML4-ALK融合是NSCLC的一種主要基因變異,且與中國NSCLC患者的年齡和性別相關。
                • 2018/09 WCLC 2018

                  Co-occurring genomic alterations in EGFR altered Chinese lung adenocarcinoma patients
                  中國肺腺癌患者EGFR不同基因組變異形式共存現狀
                  EGFR突變是NSCLC患者最常見的驅動基因突變,尤其是肺腺癌。隨著NGS在臨床的廣泛應用,一些EGFR罕見變異形式的檢出逐漸增加,例如激酶結構域重復(KDD)。然而,中國肺腺癌患者EGFR不同基因組改變的共存現狀尚不清楚。本研究通過元溯450靶向測序989例中國肺腺癌患者的FFPE標本和配對血樣,發現少數NSCLC(1.1%)EGFR突變和其它激酶受體的融合共存,且可能與EGFR-TKIs的療效較短相關。
                  Genomic profiling of Chinese small cell lung cancer and the implications for therapy
                  中國小細胞肺癌的基因組分析和對治療的影響
                  小細胞肺癌約占肺癌的15%,是一種嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤,5年生存率極低。目前尚缺乏中國SCLC人群的基因組變異特點的研究。本研究通過元溯450靶向測序79例中國SCLC患者的FFPE標本和配對血樣,發現13號染色體長臂拷貝數目變異可能有助于了解SCLC的發病機制;TP53和RB1的高頻突變是中國和西方SCLC重要的基因組特征;還發現了幾種可治療的基因變異,包括HRD、FGF家族、KIT、PDGFRA和DDR2,這可能為SCLC患者提供潛在的靶向治療選擇。
                  Apatinib plus Icotinib as first-line therapy for EGFR co-mutations NSCLC in Chinese patients: an exploratory study
                  阿帕替尼聯合埃克替尼一線治療EGFR共突變的中國非小細胞肺癌患者:一項探索性試驗
                  EGFR共突變有可能是引起EGFR-TKI原發耐藥的原因。前期研究發現56例肺腺癌患者中,52%(29/56)存在EGFR共突變,TP53和細胞周期相關基因為較常見的共突變基因,共突變頻率分別為83%(24/29)和24%(7/29)。臨床數據顯示抗血管生成藥物聯合EGFR-TKI治療有可能逆轉EGFR耐藥。本研究設計了一項試驗評價阿帕替尼和埃克替尼一線治療50例初治的EGFR共突變的IIB/IV期肺腺癌的有效性和安全性。
                • 2018/08 Cancer Commun(Lond)2018

                  Personalized treatment based on mini patient-derived xenografts and WES/RNA sequencing in a patient with metastatic duodenal adenocarcinoma
                  基于轉移性十二指腸腺癌微型人源腫瘤異種移植模型及WES/RNA測序的個體化治療
                  多種癌癥的治療指南已越來越多地用于臨床實踐,并促進了治療效果的重大改善。然而,推薦的治療方案(即使一線治療)對于每個患者而言并非是最優化的。本研究使用患者衍生的微型異種移植(mini-PDX)和二代測序來探索轉移性十二指腸腺癌患者的個體化治療,證明結合WES/RNA測序的Mini-PDX模型可以快速評估癌癥患者的藥物敏感性并揭示關鍵的基因變異,有助于難治性惡性腫瘤患者的個體化治療。
                • 2018/07 J Thorac Oncol 2018(case report)

                  Next-Generation Sequencing Assisted in Establishing the Diagnosis and Treatment for a Chinese Patient With Breast and Lung Multiple Primary Malignancies
                  二代測序輔助1例中國乳腺癌和肺癌雙原發患者的診斷和治療
                  多原發惡性腫瘤(MPM)是指同一個患者中具有兩種或更多種不同的組織起源的惡性腫瘤,很容易與腫瘤轉移相混淆。這篇案例報道了1例腫瘤患者被誤診為乳腺癌肺轉移,在無法從病理角度明確診斷的情況下,通過NGS檢測各病灶的基因突變圖譜,輔助病理診斷,確診為乳腺癌和肺癌雙原發,并為患者帶來了臨床獲益。
                • 2018/06 ASCO 2018

                  Association analysis of the combination of tumor burden and PD-L1 expression and response to PD-1 L1 inhibitors in Chinese cancer patients
                  中國癌癥患者中TMB、PD-L1表達及與PD-1/L1抑制劑應答的相關分析
                  PD-1/L1抑制劑已經在多種腫瘤治療中獲得顯著的臨床療效。在西方人群,PD-L1表達和腫瘤突變負荷(TMB)作為免疫檢查點抑制劑療效評估的生物標志的研究層出不窮。然而,中國癌癥患者仍缺乏這方面的數據。本研究分別通過元溯450靶向測序和免疫組化探索32例多線治療后進行抗PD-1/PD-L1治療的晚期惡性腫瘤患者的TMB狀態和PD-L1表達,發現中國癌癥患者TMB水平和抗PD-1/L1應答有顯著的相關性;TMB-H聯合PD-L1陽性預測免疫檢查點抑制劑的應答比TMB或PD-L1單獨預測更好。
                  Characterization of genomic alterations, tumor mutational burden and PDL1 expression in 181 Chinese hepatocellular carcinomas
                  181例中國肝細胞癌患者的基因組變異、TMB和PD-L1表達的綜合分析
                  肝細胞肝癌(HCC)是最常見的肝臟惡性腫瘤,世界新發肝癌患者約有50%以上來自中國。但是,中國HCC患者的基因變異圖譜尚未得到清晰闡明。本研究通過元溯450靶向測序181例中國HCC患者的FFPE標本和配對血樣,分析基因組變異和腫瘤突變負荷(TMB),并通過免疫組化檢測PD-L1表達,發現中國HCC患者可能比西方患者從免疫檢查點抑制劑的治療中更多獲益,但TMB與PD-L1表達之間無明顯相關。
                  Correlation of tumor mutational burden and predicted functional impact of mutations across cancer types
                  不同瘤種TMB與突變基因功能性影響的相關研究
                  腫瘤突變負荷(TMB)是評估腫瘤免疫治療療效的重要生物標志。由于蛋白質的結構和功能的原因,有些突變是無害的或可耐受的,而有些突變會因為改變蛋白質折疊而嚴重影響其功能。本研究通過分析TCGA數據中不同腫瘤的基因突變“數量”(TMB)與“質量”(功能改變)之間的關系,發現高TMB的瘤種,其功能性突變分數反而較低。
                  Comprehensive circulating tumor DNA profiling of driver genes in Chinese NSCLC patients
                  中國非小細胞肺癌(NSCLC)患者循環腫瘤DNA(ctDNA)全面分析
                  非侵襲性的檢測方法,如循環腫瘤DNA檢測,在腫瘤治療、復發和耐藥研究的實時動態分子監測和分析具有無可比擬的優勢,對NSCLC常見的可用藥基因突變的檢測可為一線治療決策提供依據。本研究通過靶向測序200例中國NSCLC患者血液ctDNA 樣本,發現中國NSCLC患者ctDNA(NGS檢測技術)圖譜與組織基因圖譜(另一項研究)結果相似,而ctDNA在基因拷貝數和融合檢測方面具有一定優勢。
                  Circulating tumor DNA analysis for osimertinib resistance Chinese NSCLC patients
                  中國NSCLC奧西替尼耐藥患者的ctDNA分析
                  EGFR T790M突變是NSCLC患者最常見的獲得性EGFR-TKI耐藥突變。它對第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼敏感,但奧西替尼獲得性耐藥的機制尚不明確。本研究通過以二代測序為基礎的液體活組織檢查方法,檢測39例接受過奧西替尼治療且出現耐藥的晚期NSCLC患者常見驅動靶基因變異,發現血漿EGFR T790M突變陽性和陰性患者的中位無進展生存期無顯著性差異。
                  The utility of integrative genomic profiling in Sarcoma diagnosis and treatment
                  全面基因組圖譜分析在肉瘤診斷和治療中的應用
                  肉瘤發病罕見,但因其組織學高度異質性,臨床有多種不同的治療方式。二代測序可用于肉瘤的可用藥基因突變的檢測及染色體重排的診斷,但選擇一個既可以提供豐富信息又有高性價比的基因檢測panel,仍然是臨床的一個挑戰。本研究通過元溯S450靶向測序 82例中國肉瘤患者的FFPE標本和配對血樣,從RNA和DNA水平分析基因組變異并計算腫瘤突變負荷,發現40%肉瘤患者存在至少一個FDA已批準的用藥突變,DNA測序結合RNA測序的全面基因組圖譜分析在肉瘤診斷和治療上具有重要意義。
                  Comprehensive analysis of genomic alterations in Chinese high-grade serous ovarian carcinoma patients
                  中國高級別漿液性卵巢癌患者基因組變異的綜合分析
                  高級別漿液性卵巢癌(HSOC)是卵巢上皮性癌的主要亞型,預后較差。有研究表明,HSOC具有高頻的TP53突變和有害的BRCA1/2胚系突變。了解基因組變異對于改進目前HSOC患者的治療策略至關重要。本研究通過元溯450靶向測序46例中國HSOC患者的石蠟切片和匹配的正常組織樣本,發現TP53(11%)、KRAS(11%)以及BCRCA1/2(33%)的突變均高于TCGA數據庫中(1%和22%)。
                  Comprehensive genomic profiling in Chinese patients with clear cell renal cell carcinoma
                  中國腎透明細胞癌患者的基因變異圖譜分析
                  腎透明細胞癌(ccRCC)是腎癌最常見的類型,對化療和放療的反應較差,免疫治療和針對血管生成的靶向治療對RCC有較好的療效。但是,中國ccRCC患者尚缺乏全面基因圖譜信息。本研究通過元溯450靶向測序39例中國ccRCC患者的FFPE標本和配對血樣,分析基因組變異、腫瘤突變負荷(TMB)以及微衛星不穩定狀態(MSI),發現中國ccRCC患者染色體3p上的抑癌基因(VHL、PBRM1和SETD2)突變頻率高于TCGA數據庫中西方人群的頻率。
                  Genomic profiling of Chinese pancreatic adenocarcinoma and the implications for therapy
                  中國胰腺癌患者基因圖譜變異分析及其在治療中的作用
                  胰腺癌仍然是致死率最高的疾病之一,治療效果較差。KRAS是胰腺癌的主要驅動基因,90%的胰腺癌患者存在KRAS的突變。已有研究描述西方胰腺癌人群的基因變異圖譜,但中國胰腺癌人群的基因變異特征尚需進一步研究。本研究通過元溯450靶向測序81例中國胰腺癌患者的FFPE標本和配對血樣,發現可能的治療靶點FGFR1基因突變頻率高于TCGA數據庫的頻率;還發現10%患者存在DNA損傷修復相關基因突變,提示這類患者可能會從RARP抑制劑的治療中獲益。
                  Pan-cancer genomic features of PIK3CA/PTEN and clinical response to everolimus in Chinese population
                  中國腫瘤患者PIK3CA/PTEN基因特點及依維莫司臨床療效
                  PI3K/mTOR信號通路在腫瘤的形成和發展中發揮重要作用,有研究證實mTOR抑制劑對PIK3CA/PTEN突變的患者有顯著的療效。但是,中國人群PIK3CA/PTEN基因變異特征尚未充分研究。本研究通過元溯450靶向測序515例中國患者的FFPE標本和配對血樣,發現中國人群的突變頻率高于西方人群;回顧性分析依維莫司對PIK3CA/PTEN基因突變人群的療效,疾病控制率為90.9%,這提示PI3K/mTOR通路激活的實體瘤患者可能從mTOR抑制劑的治療獲益。
                  Pan-cancer genomic variation characteristics of CDKN2A/CDKN2B/CCND1 in Chinese patients
                  中國腫瘤患者CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因變異特點研究
                  細胞周期調節在腫瘤發展中發揮重要的作用,應用CDK4/6抑制劑可有效抑制腫瘤生長。但是,細胞周期調節相關基因突變和同時存在的其它基因組改變對腫瘤的影響尚未明確。本研究通過元溯450靶向測序515例中國患者的FFPE標本和配對血樣,發現中國患者CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因變異頻率更高(9.1%),CDK4/6抑制劑哌柏西利對患者療效有限。
                  Genomic feature differences in APC-mutant and wild-type colorectal cancer patients
                  APC基因突變型和野生型結直腸癌患者的基因變異分析
                  APC基因是一個抑癌基因,其失活突變可導致遺傳性家族性腺瘤性息肉病和隨后較早發病的結直腸癌。因此,有無攜帶APC基因突變對中國結直腸癌患者的基因組變異研究就顯得極為重要。本研究通過元溯450靶向測序127例中國結直腸患者的FFPE標本和配對血樣,分析基因組變異、腫瘤突變負荷(TMB)和微衛星不穩定狀態(MSI),發現APC基因突變型和野生型患者有很多基因變異方面的不同,尤其在CTNNB1基因的變異頻率,MSI-H和CTNNB1基因變異在APC野生型患者中更多見。這表明將CTNNB1基因突變作為mTOR抑制劑或γ-分泌酶抑制劑治療的潛在靶點的治療策略,需針對不同人群中有選擇性的應用。
                  Genomic diversity between Asian and United States intrahepatic cholangiocarcinoma patients
                  亞洲和美國肝內膽管癌患者的基因組多樣性
                  基于東西方人群之間不同的疾病病因,肝內膽管細胞癌(IHCCA)的東西方基因變異圖譜應該是不同的。本研究目的是探索中國和美國IHCCA患者之間的基因變異差異。通過元溯450靶向測序272個美國和69個中國IHCCA患者的FFPE標本和配對血樣,發現DNA修復突變的頻率在中國患者中更高,這些數據可能會支持IHCCA的進一步免疫生物標志分析和免疫治療試驗。
                • 2018/04 Lung Cancer 2018(case report)

                  dentification of a novel KIF13A-RET fusion in lung adenocarcinoma by next-generation sequencing
                  利用NGS檢測在肺腺癌中發現新融合形式- KIF13A-RET
                  有研究報道肺腺癌患者發生RET融合的比例為1~2%,同時它也是一個治療靶點。攜帶RET融合突變的腫瘤患者可以從多激酶抑制劑(例如卡博替尼和凡德他尼)的臨床治療中獲益。這篇案例在1例IB期腺泡型非小細胞肺癌患者中發現新的RET融合形式-KIF13A-RET,其分子特征與RET驅動的非小細胞肺癌一致。
                • 2018/04 AACR 2018

                  Analysis of association between homologous recombination deficiency and tumor mutational burden in solid tumors
                  實體腫瘤同源重組缺陷(HRD)與腫瘤突變負荷(TMB)相關性研究
                  在實體瘤中,同源基因重組機制與DNA的修復有關,若同源重組基因突變會導致同源重組缺陷( homologous recombination deficiency,HRD),進而可能引起更多的基因突變,帶來腫瘤突變負荷(tumor mutational burden,TMB)的改變,而TMB又是目前預測免疫治療療效的指標之一。該研究通過元溯450的靶向測序方法,探索性分析了(HRD)在777個中國人群不同瘤種中的發生頻率,及其與腫瘤突變負荷的關系,發現實體瘤存在同源重組基因突變與高TMB有關。
                  G1/S transition-related gene mutations associate with survival of hepatocellular carcinoma patients
                  G1/S期轉化基因突變與肝細胞癌患者的生存關系分析研究
                  該研究通過NGS技術對肝細胞癌患者的基因突變分析發現,中國患者的肝癌基因突變圖譜與西方患者人群不同。尤其是對細胞分裂周期中G1/S期轉化有影響的基因,其突變可提示患者生存預后較差。本研究首次公布了中國肝細胞癌人群(N=94)基因組變異圖譜,結合高頻突變基因的GO功能分析以及TCGA數據庫HCC人群(N=198)的突變和生存數據,發現中國人群G1/S期轉化相關基因(TP53、TERT、RB1、CCND1和CDKN2A)的突變頻率顯著高于歐美人群,且與總生存(OS)縮短有關。該研究為中國HCC患者的診療預后評估提供了可參考的基因指標證據。
                  Higher level of tumor mutational burden and 11q13 amplification in Chinese hepatocellular carcinoma patients
                  中國肝細胞癌患者的高TMB及11q13擴增的分析研究
                  免疫檢查點抑制劑(ICPI)的應用是肝癌治療領域的新嘗試,而通過全面基因組測序(CGP)分析得出的TMB值及其他基因突變指標,可預測ICPI療效或提示可能產生的治療副反應。對107位肝細胞癌患者的450基因NGS檢測發現,中國患者高TMB值的比例明顯高于西方人群,這提示有更多比例的中國肝癌患者可從ICPI治療中獲益。但研究也發現患者中存在一定比例的11q13擴增的突變,此突變提示ICPI治療可能會導致患者出現疾病超進展。因此,CGP檢測的應用對預測計劃使用ICPI治療的肝癌患者療效和預防治療副反應有重要意義。
                  Associations of genomic alteration, tumor mutational burden with PD-L1 expression and response to immune checkpoint inhibitors in Chinese lung patients
                  中國肺癌患者的基因組改變、腫瘤突變負荷以及PD-L1表達與免疫檢查點抑制劑療效
                  無敏感基因突變的進展期或轉移的肺癌患者,在化療治療進展后的治療方法十分有限,PD-1/PD-L1抑制劑可能提高這類患者的生存預后,但中國肺癌患者這類治療的臨床實踐證據有限。本研究通過20例既往接受過PD-L1治療的中國NSCLC病人的回顧分析,進一步驗證了至本的APTMB算法可以作為一個免疫治療的療效預測因子,而PD-L1的表達在本研究中與免疫治療療效相關性較低,提示PD-L1免疫組化作為Biomarker篩選免疫治療潛在獲益患者可能會遺漏患者。
                  Comparison of gene copy number variations(CNV)in primary and metastatic lung cancers
                  肺癌原發灶與轉移灶的基因拷貝數變異比較分析研究
                  肺癌患者的原發灶和轉移灶的基因突變差異尚不明確。該研究對1135例中國肺癌患者的原發灶和轉移灶標本進行全面基因組測序(comprehensive genomic profiling,CGP),在肺癌轉移灶中基因拷貝數(CNV)的發生頻率遠高于原發灶,尤其是MET基因擴增、CDKN2A/2B基因缺失與PMS2基因缺失,提示NGS對肺癌的CNV檢測必不可少,上述基因拷貝數的改變可能預示著患者具有較高的復發轉移可能性。
                  High incidence of POLE mutations in Chinese colorectal cancer patients identified by comprehensive genomic profiling
                  全面基因組測序(CGP)方法發現中國腸癌患者POLE基因突變高頻
                  POLE為DNA聚合酶ε的催化亞基,具有3'→5'核酸外切酶活性,對DNA復制和校正具有重要作用,POLE的突變將引起校正功能缺失,導致高TMB值,而由此可預測在微衛星穩定狀態的患者中使用免疫檢查點抑制劑(ICPI)的療效。該研究應用CGP方法對中國腸癌患者檢測發現,中國患者存在POLE基因突變比例高于西方人群,再次證明了CGP檢測對腸癌患者接受ICPI治療臨床實踐的重要作用。
                  The difference of molecular signatures in Chinese left- and right-sided colorectal cancer patients
                  中國患者左半腸癌與右半腸癌分子特征區別的研究
                  目前從分子層面可以部分解釋左右半大腸癌在預后、藥物敏感性等方面的差異,但是中國大腸癌左右半的分子機制尚不明確,此研究發現中國右半大腸癌中有更高比例的DNA損傷修復相關基因和MMR基因的變異,另外右半結腸癌有更高的TMB值和MSI-H比例,對于預后較差的右半結腸癌,這部分人群可能會從免疫治療中獲益;另外研究還在2個右半結腸癌病例中發現了少見的EGFR和NTRK1基因融合變異,對于后續的靶向治療有很好的指導價值。
                  High incidence of ERBB2 amplification associated with microsatellite stable status in Chinese colorectal cancer patients
                  中國結直腸癌患者高頻HER2擴增與微衛星穩定狀態(MSS)相關性研究
                  HERACLES試驗和MyPathway試驗表明,受體蛋白質酪氨酸激酶ERBB2(HER2)的擴增突變,是轉移性結直腸癌患者接受曲妥珠單抗/拉帕替尼或帕妥珠單抗/曲妥珠單抗雙靶向藥聯合治療的有效生物標志物(Biomarker)。而以第二代測序技術(NGS)為基礎的全面基因組測序(CGP)方法可更好更全面的檢測ERBB2/HER2基因突變。該研究發現,中國患者較西方人群,ERBB2/HER2基因突變比例明顯增加。在微衛星穩定狀態的患者中,發現了較高比例的ERBB2/HER2基因突變,提示可能這類亞組患者可從抗HER2的藥物治療中獲益,這個發現為MSS患者帶來了治療新曙光。
                • 2018/03 Nat Cell Biol 2018

                  The mTOR-S6K pathway links growth signalling to DNA damage response by targeting RNF168
                  mTOR-S6K途徑通過靶向RNF168將細胞生長信號通路與DNA損傷應答聯系起來
                  生長信號,例如細胞外營養素和生長因子,對基因組完整性有重大影響;然而,它們之間的潛在聯系仍不清楚。本研究揭示雷帕霉素(mTOR)-核糖體S6激酶(S6K)通路的機制性靶標在生長信號調控中處于重要地位,使RNF168 在Ser60位點發生磷酸化以抑制其E3連接酶活性,加速其蛋白水解并減弱其在DNA損傷反應中的功能,從而導致累積的未修復DNA和基因組不穩定。此外,腫瘤抑制因子肝激酶B1(LKB1,也稱為STK11)的缺失使mTORC1-S6K信號傳導過度活化并降低RNF168表達,從而導致DNA損傷反應缺陷。磷酸缺乏型RNF168-S60A突變體的表達挽救了DNA損傷修復缺陷并抑制了由Lkb1缺失引起的腫瘤發生。這些結果揭示了mTORC1-S6K信號傳導在DNA損傷反應中的重要功能,并提出了將細胞生長信號傳導與基因組穩定性調控相關聯的一般機制。
                • 2018/03 USCAP 2018

                  Development and validation of a microsatellite instability status calling method based on next generation DNA sequencing
                  基于二代測序的微衛星不穩定性狀態模型的開發和驗證
                  微衛星是指相同堿基或者相同短序列的短串聯重復的位點,廣泛分布在基因組的編碼和非編碼區。微衛星不穩定(MSI)的腫瘤易出現DNA錯配修復缺陷,從而導致突變負荷升高。MSI的狀態是免疫檢查點抑制劑的第一個泛瘤種的生物標志。相比PCR的方法,基于NGS的MSI檢測可以同時觀察到大量的微衛星位點,從而更全面的判定MSI的狀態。本研究開發了OriMSI的算法來模擬MSI的PCR檢驗,發現在NGS檢測在多種實體腫瘤中達到較高的靈敏度(96%)、特異性(100%)和一致性(99%);該算法在區分MSI-H樣本和MSS樣本時比已有算法有更好的表現。
                • 2018/02 JCO Precis Oncol 2018

                  Genomic Profiling of T-Cell Neoplasms Reveals Frequent JAK1 and JAK3 Mutations With Clonal Evasion From Targeted Therapie
                  T細胞腫瘤基因組分析顯示JAK1和JAK3頻發突變與克隆逃避靶向治療相關
                  精準腫瘤學的前景是通過鑒定基因組變異指導分子靶向治療的合理使用。該方法特別適用于對標準細胞毒性化療具有抗性的腫瘤,如T細胞白血病和淋巴瘤。本研究探索了靶向二代測序在不同T細胞腫瘤中應用的可行性,并重點關注靶向激活的JAK1和JAK3在1例復發性T幼淋巴細胞白血病病例中的療效,發現JAK酶可作為T細胞白血病和淋巴瘤的合理治療的靶標。
                • 2018/01 ASCO-GI 2018

                  The pathway regulating RhoA activity to predict the survival of gastric cancers
                  RhoA調控通路突變對胃癌患者生存的影響
                  RhoA是Ras超家族中一種具有GTP酶活性的小G蛋分子,調控細胞骨架的重排以及細胞的收縮、運動和遷移,與胃癌預后顯著相關。RhoA功能獲得性突變常見于彌散型胃癌,但在亞洲人群中的RhoA基因本身突變的發生率很低,與胃癌預后的關系尚不清楚。本研究通過對4個獨立胃癌隊列的787份高通量測序樣本的腫瘤體細胞突變圖譜進行回顧性分析,證實RhoA_S可作為胃癌患者總生存期的一個預后標志。
                  Lenvatinib plus PD-1 inhibitors in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: Preliminary data and correlation with next-generation sequencing
                  侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療晚期肝內膽管癌
                  肝內膽管癌(ICC)的發病率居原發性肝癌的第二位,尚無有效的治療方法,預后較差。侖伐替尼是一種多激酶抑制劑,其最主要的作用靶點是血管內皮細胞生長因子受體;派姆單抗和納武單抗都是FDA批準適用于多種晚期腫瘤的PD-1抑制劑。上述三種藥物單獨使用的抗腫瘤活性已得到了一定的臨床試驗證,但是侖伐替尼聯合派姆單抗或納武單抗治療惡性腫瘤的臨床療效和安全性尚處于臨床研究階段。本研究對14例成年晚期多線治療的ICC患者進行侖伐替尼和PD-1抑制劑(派姆單抗或納武單抗)聯合治療,發現侖伐替尼聯合PD-1抑制劑在晚期ICC患者中顯示出一定的療效,派姆單抗和納武單抗在與侖伐替尼的聯合中均顯示出抗腫瘤效應;通過基于NGS檢測的生物標志分析,發現高TMB的患者有更好的治療響應及更長的PFS;聯合治療的不良反應可控,晚期ICC患者可以較好耐受。
                • 2017/10 MAP 2017

                  The landscape of kinase fusions in 445 Chinese NSCLC patients( Annals of Oncology )
                  445 例中國非小細胞肺癌患者激酶融合情況分析
                  445例NSCLC患者中發現55例攜帶 ALK、ROS1、RET、EGFR、BRAF、NTRK或MET中的至少1種基因重排或融合,其中男性26例,女性29例(中位年齡56歲)。ALK融合最為常見,約占所有患者的7.6%。RET和ROS1融合頻率分別為1.8%和0.9%。6例患者攜帶EGFR基因重排(1.3%)。在9例患者中發現從未報道過的融合基因伴侶(16%),包括AMOTL2-NTRK1、KIF13A-RET和ZC3H7A-BRAF。此外,在1例低分化肺腺癌中檢測到2種具有不同斷點的ALK融合(EML4-ALK 和 CDK15-ALK)。我們的研究全景展示了445例NSCLC患者的基因融合情況。NGS基因檢測技術在檢測新的融合形式,以及提供融合伴侶基因結構信息方面顯示出巨大的優勢,可為患者提供更為精準的治療方案選擇。
                  A model based adjustment for tumor mutational burden across different tumor types(Annals of Oncology )
                  不同腫瘤類型中調節腫瘤突變負荷的模型建立
                  腫瘤突變負荷(TMB)已被證實與免疫治療的臨床獲益顯著相關。但是,不同類型腫瘤間的TMB 差異尚未得到充分研究,尤其是由基因Panel測序結果計算得到的TMB 值通常會由于Panel中基因的選擇而產生偏差。至本在7大瘤種,2066 例腫瘤的WES全外顯子測序中驗證發現,與未校正的Panel TMB 相比(UPTMB),校正后的Panel TMB(APTMB)更能反映整個外顯子組水平的突變負荷(WES 數據計算得到的TMB 值),并且當比較不同類型腫瘤的Panel TMB 時,校正是必要的,該觀念同樣適用于其他的Panel測序平臺。更重要的是,我們采用APTMB成功篩選出適合免疫治療患者,展示了其臨床應用價值。
                • 2017/10 WCLC 2017

                  mTOR pathway altertions may mediate PD-1/PD-L1 blockade resistance in non-small cell lung cancer
                  mTOR 信號通路變異可能調節非小細胞肺癌中的PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥
                  本次研究中,在高TMB值的NSCLC患者中,PI3K/mTOR通路基因變異的頻率更高。多個對PD-1/PD-L1 阻斷耐藥的患者中檢測到PI3K/mTOR通路基因變異,提示PI3K/mTOR通路激活可能是免疫檢查點抑制劑獲得性耐藥的機制,并且部分攜帶PI3K/mTOR通路基因變異的PD-1/PD-L1阻斷耐藥的患者使用mTOR抑制劑依維莫司獲得臨床響應。這一結果提示,mTOR抑制劑可作為對PD-1 /PD-L1阻斷治療耐藥后攜帶PI3K/mTOR通路突變的NSCLC患者的潛在治療選擇。
                  Genomic profiling of driver gene mutations in 498 Chinese NSCLC patients
                  498 例中國非小細胞肺癌患者驅動基因突變的基因組分析
                  研究揭示了498名中國NSCLC患者的驅動基因變異的情況。相對于來自Foundation Medicine最大規模的公共 NSCLC 群體(主要是西方人群)( N = 6823,PMID:27151654),我們確定了一些變異頻率相近的驅動基因,但是我們檢測到更多的ALK融合(8.2%vs3.9%)、EGFR突變(47.8%vs20.0%)等可用藥靶基因,以及更少的KRAS突變(10.0%vs32.0%),這些與既往報道結果一致。總體而言,78.7%(vs 71%FMI 群體)的中國患者中至少攜帶一個8核心驅動基因(包括EGFR、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET和KRAS)的變異。我們的研究結果表明,NSCLC中驅動基因的基因組分析具有明顯的種族或民族差異,這表明在東西方患者之間應采用不同的治療策略。
                  The potential clinical application of comprehensive genomic profiling in targeted therapy and immunotherapy of lung cancer
                  全面基因組譜在肺癌靶向治療和免疫治療中的潛在臨床應用
                  全面的基因組分析(CGP)可以對腫瘤的靶向治療和免疫治療提供有效的信息支持。研究發現,相當一部分攜帶KRAS變異的肺癌患者具有較高的TMB,提示此類既往缺乏有效治療手段的患者可能從免疫治療中獲益;約6%攜帶EGFR變異的肺癌患者經EGFR TKI治療耐藥后,或可選擇免疫治療作為后續治療;所有肺癌患者中約1.1%的患者為MSI-H,可使用免疫治療。
                • 2017/09 EMSO 2017

                  Analytical and clinical validation of a next-generation sequencing-based circulating tumor DNA(ctDNA)assay assures its clinical application (Annals of Oncology)
                  基于ctDNA 的NGS 分析與臨床驗證保證臨床應用
                  至本醫療科技ctDNA的驗證和分析結果以poster的形式向世界各國的腫瘤專家展示。在對標準品的檢測中,靈敏度達到95.8% - 100%,特異性達到99.6% - 100%,可重復性達到99.6% - 100%。實際檢測變異豐度的下限達到0.05%。43對包含肺癌、肝癌和結直腸癌在內的配對ctDNA和FFPE組織樣本的驗證檢測顯示,ctDNA 能夠以近乎完美的特異性檢測到FFPE組織樣本中89%的突變,其中對可用藥靶點的突變檢出率>90%,基因重排和融合的檢出率100%。
                • 2017/08 LUNG CANCER 2017

                  Identification of a Novel KIF13A-RET Fusion in Lung Adenocarcinoma by Next-generation Sequencing
                  通過NGS 在肺腺癌中首次檢測出KIF13A-RET 的融合形式
                  至本醫療科技在一名亞裔不吸煙女性肺腺癌患者通過NGS檢測首次在國際上發現和報道了KIF13A-RET的融合形式,該變異為KIF13A基因第1到18號外顯子與RET基因第12到20號外顯子發生融合。這種新的融合形式之前未被報道過。而且該患者 EGFR、ALK和ROS1等其他的驅動基因均陰性,提示KIF13A-RET融合可能是對RET抑制劑治療有效的驅動基因。本case擴展了非小細胞肺癌患者中RET的融合形式,可能讓更多的患者獲益。RET基因融合在非小細胞肺癌和肺腺癌中的出現頻率分別為1.4%和1.7%,是NCCN指南中的推薦基因檢測項目。該篇已經被國際臨床雜志Lung Cancer發表。
                • 2017/06 J Gastrointest Oncol 2017

                  Personalized and precision medicine: integrating genomics into treatment decisions in gastrointestinal malignancies
                  個體化醫療和精準醫療:基因組學在胃腸道惡性腫瘤治療決策中的應用
                  二代測序(NGS)技術的出現增強了人們對不同胃腸(GI)腫瘤類型的內在生物學的理解。使用新穎、更有效的測序平臺縮短了了測序時間。這為精確醫學用于臨床試驗提供了機會。許多早期臨床試驗正在對有獨特的分子特征的患者亞群進行靶向治療(籃子試驗)。雖然籃子研究越來越多,但部分治療失敗的結果提醒人們,從組織學驅動轉向基因驅動的治療方法不一定適用于所有瘤種,例如,維莫非尼治療BRAF突變轉移性結直腸癌(mCRC)失敗的案例。胃腸道惡性腫瘤在臨床特征和分子特征異質性都很大。此外胃腸道腺癌的靶向治療進展和biomaker探索落后于其他瘤種。曲妥珠單抗是唯一獲得FDA批準的針對胃腸道腺癌的靶向治療藥物,且有響應的生物標志(HER2擴增)。此外,RAS突變可以預測晚期結直腸癌患者對表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑耐藥。另外,NGS發現胃腸道惡性腫瘤中可用藥靶點突變頻率較低。前瞻性隨機臨床試驗可以驗證針對突變靶向進行靶向治療的個體化方案是否有助于提高胃腸道惡性腫瘤患者的生存。這篇綜述回顧了GI惡性腫瘤靶向治療的現有證據以及NGS的應用和缺陷,包括組織檢查和液體活檢。
                • 2017/06 World J Gastroenterol 2017(case report)

                  Benefit of everolimus in treatment of an intrahepatic cholangiocarcinoma patient with a PIK3CA mutation
                  依維莫司對PIK3CA突變的肝內膽管癌患者治療有效
                  肝內膽管細胞癌(ICC)是一種相對罕見的肝癌,預后不良。晚期ICC患者的治療選擇有限且通常無效。盡管積累的證據支持抑制PI3K/Akt/mTOR信號傳導途徑作為治療ICC的有希望的治療策略,但是,目前尚未批準適用于ICC的靶向治療。這篇案例報道了1例攜帶PIK3CA突變的IV期ICC患者對mTOR抑制劑依維莫司反應良好。
                • 2017/06 ASCO 2017

                  A novel approach to detect large indels from targeted sequencing data in clinical cancer setting
                  臨床癌癥研究中預測靶向基因測序數據中大片段缺失的新方法
                  至本醫療科技自主研發的OriLongIndel算法的摘要被2017年ASCO接收并收錄在腫瘤臨床專業雜志JCO中(影響因子約21)。這項技術突破填補了國內二代測序檢測和分析的一項空白,可以找到未知的長度>100個堿基的基因片段插入和缺失,提升了我們對癌癥基因組的了解,找到新的探索方向,為癌癥患者提供更加全面和準確的基因變異信息。
                • 2017/06 CANCER 2017

                  Comprehensive Genomic Profiling of Different Subtypes of Nasopharyngeal Carcinoma Reveals Similarities and Differences to Guide Targeted Therapy Cancer
                  不同鼻咽癌亞型基因變異圖譜分析及對靶向治療和免疫治療的提示
                  該項研究工作由至本醫療科技和美國Foundation Medicine 公司合作完成,發表在國際臨床雜志Cancer。總共收錄近200例鼻咽癌患者樣本,利用靶向基因測序技術對300多個癌癥基因進行測序,全面分析各種變異類型包括腫瘤突變負荷和病毒。
                  研究結果顯示 :
                  1. 在大多數鼻咽癌患者中,可以檢測到平均3個基因變異。在鼻咽癌不同亞型(鱗癌、腺癌和未分化癌)中DNA修復相關基因PI3K/mTOR和MAPK通路相關基因變異存在一定的相似性。
                  2. 該項研究在國際上首次發現了IDH2基因變異可能作為鼻咽癌的未分化癌亞型的標志物。IDH2變異在未分化鼻咽癌中的比例遠高于其他亞型。該基因在新陳代謝和細胞凋亡中發揮重要作用,針對IDH2的靶向治療可能成為未來未分化型鼻咽癌的治療思路。
                  3. 該研究首次在鼻咽癌中分析腫瘤突變負荷(TMB)水平,探討了鼻咽癌免疫治療的可能性。結果顯示,在鱗癌或EB病毒感染陰性的患者人群中高TMB個體相對較多,提示此類患者也許更可能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益。
                  大樣本量鼻咽癌基因變異圖譜的全面展示
                  揭示鼻咽癌三種不同亞型的基因變異的異同
                  首次發現未分化鼻咽癌分子標記物和潛在治療靶點IDH2基因
                  首次在鼻咽癌中分析免疫治療腫瘤突變負荷TMB水平
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